Forschung

1. Universitätsklinikum Freiburg, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie

2. Universitätsklinikum Münster - Institut f. Epidemiologie und Sozialmedizin

3. Restless Legs Syndrom in der Schwangerschaft

Studie unter Leitung von Priv.- Doz. Dr. med. Juliane Winkelmann, Oberärztin,
Fachärztin für Neurologie, Leiterin der Arbeitsgruppe Neurogenetik an der TU München

Restless Legs Syndrom in der Schwangerschaft

Besonders im letzten Drittel der Schwangerschaft entwickeln ¼ der Frauen Symptome eines RLS oder es kommt zu einer Verschlechterung bereits bestehender RLS-Beschwerden. Dies deutet darauf hin, dass schwangerschaftsabhängige Faktoren die Ausbildung der Symptome fördern. Dabei ist nicht denkbar, dass bei den betroffenen Frauen bereits eine genetische Prädisposition für die Entwicklung eines RLS besteht, die Erkrankung aber erst durch die Einwirkung spezifischer Einflussfaktoren während der Schwangerschaft zum Ausbruch kommt. Bisher ist es nicht gelungen diese krankheitsauslösenden Faktoren zu identifizieren. Einige Autoren vermuten einen pathogenetischen Zusammenhang mit einem Eisen- oder Folsäuremangel bei betroffenen schwangeren Frauen, da diese Bedingungen bekanntlich mit dem Auftreten eines RLS assoziiert sind (O'Keeffe et al. 1994; Sun et al. 1998). Ein signifikanter Unterschied im Eisen- und Folsäurestoffwechsel bei schwangeren Frauen mit und ohne RLS konnte allerdings in bisherigen Studien nicht nachgewiesen werden. Die Tatsachen der Symptombesserung während des letzten Schwangerschaftsmonats und/oder um den Zeitpunkt der Geburt steht zur Eisen- und Folsäuretheorie in Widerspruch, da es genau zu diesem Zeitpunkt zum größten Blutverlust und damit höchstem Eisen- und Folsäurebedarf kommt, und erst etwa drei Monate post partum ausgeglichene Parameter erwartet werden können. Andere Autoren vermuten einen Einfluss der Hormone Prolaktin, Progesteron und Estrogen während der Schwangerschaft, welche ihre Maximalwerte im letzten Trimenon erreichen (Manconi et al. 2004b; Manconi et al. 2004a; Tunc et al. 2007).Während es kurz nach der Geburt zu einem massiven Abfall von Progesteron und Estrogen kommt, unterliegt die Prolaktinsekretion einem pulsatilen Rhythmus. Progesteron wird im Gehirn, Rückenmark und in peripheren Nerven synthetisiert und soll möglicherweise eine Steigerung der neuronalen Erregbarkeit bewirken sowie eine Rolle bei der Entwicklungsfähigkeit von Neuronen und der Bildung der Myelinscheide spielen. Auch die Möglichkeit des Einflusses schwangerschaftsabhängiger Veränderungen auf endokrinologischer Ebene wurde in einer aktuellen Studie untersucht, es konnten aber keine signifikanten Unterschiede zwischen RLS-betroffenen und nicht-betroffenen schwangeren Probanden nachgewiesen werden(Tunc et al. 2007).

Ziele der Studie

In dem beantragten Forschungsprojekt „Restless Legs Syndrom in der Schwangerschaft“ sollen bereits identifizierte Genvariante, die mit einem erhöhten Risiko für ein RLS einhergehen auch bei einer Population schwangerer Frauen untersucht werden, um eine mögliche genetische Prädisposition für die Ausprägung eines symptomatischen RLS zu bestätigen. Darüber hinaus sollen schwangerschaftsspezifische metabolische Veränderungen bei RLS-betroffenen und nicht-betroffenen schwangeren Frauen untersucht werden. Hierdurch sollen die spezifischen metabolischen Einflussfaktoren identifiziert werden, die bei der Ausprägung eines RLS in der Schwangerschaft eine Rolle spielen. Dabei bietet das RLS eine ideale Vorraussetzung die Interaktion zwischen genetischen und nicht-genetischen Faktoren zu untersuchen.

Es ist vorgesehen insgesamt ~3000-5000 schwangere Frauen zu rekrutieren und im Rahmen einer Verlaufstudie die RLS positiven Probanden klinisch, laborchemisch Verfahren zu verschiedenen Zeitpunkten während und nach der Schwangerschaft zu untersuchen.

Geplante Dauer der Studie 2-3 Jahre. Beginn Januar 2008

4. Untersuchung der Exzitabilität spinaler Neurone bei Patienten mit RLS

Projektleiter: Dr. C.G. Bachmann, Facharzt für Neurologie, Abteilung Klinische
Neurophysiologie, Georg-August Universität Göttingen

Es handelt sich nicht um eine Verträglichkeitsprüfung. Beginn 10/11 2008 - Dauer 18 Monate

Kurzbeschreibung
Unkontrollierbare Flexorspasmen treten typischerweise im Rahmen der Spastizität nach Rückenmarksverletzung (SCI=spinal cord injury) (Schmit et al. 2000), bei ALS oder ED auf. Theorien zur Erklärung dieser Spasmen gehen u.a. von einer Hyperexzitabilität spinaler Kreisläufe aus. Die diesen Phänomenen zugrundeliegenden zellulären Mechanismen sind bisher noch nicht bekannt. Ein Mechanismus für die nach SCI beobachtete Hyperexzitabilität kann das Auftreten von Plateaupotentialen (PP) bei spinalen Neuronen sein (Bennett et al. 2001). Bei den meisten Wirbeltierspezies werden PPe als spannungsabhängige anhaltende Perioden mit Depolarisation und Entladungen beobachtet, die Effekte exzitatorischer Afferenzen verlängern und verstärken können (Alaburda et al. 2002). Ausserdem werden PPe mit mit dem sog. Windup in Verbindung gebracht, dabei fazilitiert eine repetitive Stimulation in Intervallen von weniger als 4-6 s progredient die neuronale Exzitabilität. Eine Studie zur Untersuchung des Windup bei Patienten mit kompletter chronischer Rückenmarksdurchtrennung zeigte mittels Triggerung der Flexorreflexe durch Reizserienapplikation mit Interstimulusintervallen £3 s auf der Fussohle einen Windup der Knöchel- und Hüftenpeakdrehmomente und der EMG-Aktivität im M. tibialis anterior (Hornby et al. 2003). Eine Zunahme neuronaler Exzitabilität war zuvor bereits bei der Verarbeitung nociceptiver Reize beobachtet worden. Polysomnographische Untersuchungen bei Patienten mit kompletter Rückenmarksdurchtrennung wiesen unwillkürliche Beinbewegungen nach, die identisch mit den im Schlaf beim Restless Legs Syndrom auftretenden periodic limb movements waren. Mehrere Studien weisen in Übereinstimmung damit beim RLS eine gestörte descendierenden inhibierenden Kontrolle als zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismus hin (Paulus et al. 2007; Trenkwalder und Paulus 2004). Veränderungen der Exzitabilität spinaler Neurone können mit verschiedenen Methoden wie der Bestimmung von Schmerzschwellen, Quantitativer Sensorischer Testung (Stiasny-Kolster et al. 2004) und dem H-Reflex durchgeführt werden (zur Übersicht: Paulus et al. 2007).

Ziel dieser Studie ist die Exzitabilität spinaler Neurone beim idiopathischen RLS zu untersuchen, insbesondere bei Patienten mit einer sog. Augmentation unter dopaminerger Behandlung (Garcia-Borreguero et al. 2007; Paulus und Trenkwalder 2006). Eine weitere Fragestellung betrifft die Nachbeobachtung einer möglichen Veränderung der maximalen Drehmomente und EMG-Aktivität bei Patienten, die eine medikamentöse Therapie mit ValoronÒ(Tilidin/ Naloxon) erhalten.

Ausserdem soll untersucht werden, ob die RLS-Studienteilnehmer Träger der vier RLS-Risikovarianten in den Genen MEIS1, BTBD9, LBXCOR1 (Winkelmann et al. 2007) oder PTPRD (Schormair et al. 2008) sind. Unter Leitung von Frau PD Dr. Winkelmann wurden diese vier Varianten kürzlich durch genomweite Assoziationsstudien als bei RLS-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsgemachten Nicht-RLS-Betroffenen als signifikant gehäuft vorkommende Varianten identifiziert. Die Rolle dieser Risikovarianten bei der Entstehung des RLS ist gegenwärtig noch unklar.